Ο Σαμαράς, ο οποίος τοποθετήθηκε υπουργός Εξωτερικών το 1990, χειρίστηκε την εποχή εκείνη δύο μείζονος εθνικής σημασίας θέματα: το άνοιγμα των συνόρων με την Αλβανία και τη διάλυση της Γιουγκοσλαβίας με το απότοκό της, το Μακεδονικό. Ο πρώην πρωθυπουργός είναι ουσιαστικά εκείνος που αναγνώρισε την ΠΓΔΜ ως «Μακεδονία» όταν στις 2 Δεκεμβρίου 1991 σε ευρωπαϊκό συμβούλιο που εξέταζε «τις ρυθμίσεις που ισχύουν για την εισαγωγή προϊόντων προέλευσης από τις Δημοκρατίες Βοσνίας Ερζεγοβίνης, Κροατίας, Μακεδονίας και Σλοβενίας» ουσιαστικά αποδέχθηκε την ονομασία «Μακεδονία».
Δείτε το έγγραφο

Τελικώς, όπως ο ίδιος ο Κωνσταντίνος Μητσοτάκης παραδέχθηκε χρόνια μετά, η Σύνοδος Κορυφής που δημιούργησε τετελεσμένα για την Ελλάδα αναφορικά με την ονομασία της ΠΓΔΜ πραγματοποιήθηκε στις 16 Δεκεμβρίου της ίδιας χρονιάς.
Στις 13 Απριλίου 1992 το Συμβούλιο των Πολιτικών Αρχηγών, έκλεισε με ένα ανακοινωθέν, που τόνιζε τα εξής:
«Σχετικά με το θέμα των Σκοπίων, η πολιτική ηγεσία της χώρας, με εξαίρεση το ΚΚΕ, συμφώνησε ότι η Ελλάδα θα αναγνωρίσει ανεξάρτητο κράτος των Σκοπίων μόνο εάν τηρηθούν και οι τρεις όροι που έθεσε η ΕΟΚ, στις 16 Δεκεμβρίου ’91, με την αυτονόητη διευκρίνιση ότι στο όνομα του κράτους αυτού δεν θα υπάρχει η λέξη Μακεδονία».
Μετά το τέλος του Συμβουλίου των Πολιτικών Αρχηγών, ο Μητσοτάκης καρατόμησε τον Σαμαρά από το ΥΠΕΞ και ανέλαβε ο ίδιος υπουργός. Αμέσως μετά την αποπομπή του και την πολιτική του διαπόμπευση από τον ιδρυτή της ΝΔ, ο Σαμαράς εμφάνισε στην κοινή γνώμη, πως διαφωνούσε με τη ΝΔ και τα πολιτικά κόμματα γιατί υπήρξαν υποχωρητικοί στο εθνικό θέμα των Σκοπίων.
Τον Οκτώβριο του ίδιου έτους παραιτήθηκε από βουλευτής, αποχώρησε από τη Νέα Δημοκρατία και ίδρυσε, στις 30 Ιουνίου 1993, πολιτικό σχήμα με την ονομασία «Πολιτική Άνοιξη». Το Σεπτέμβριο του ιδίου έτους προέτρεψε τους προσκείμενους σε αυτόν βουλευτές της ΝΔ να ανεξαρτητοποιηθούν, προκαλώντας την πτώση της κυβέρνησης με την άρση της εμπιστοσύνης του βουλευτή Κιλκίς, Γιώργου Σιμπιλίδη. Έχοντας χάσει τη δεδηλωμένη κοινοβουλευτική πλειοψηφία, τον Σεπτέμβριο του 1993 η κυβέρνηση παραιτήθηκε και ζήτησε την διεξαγωγή εκλογών τον Οκτώβριο του ίδιου έτους. Την κυβέρνηση Μητσοτάκη, διαδέχθηκε αυτή του ΠΑΣΟΚ υπό τον Ανδρέα Παπανδρέου που υπήρξε ο νικητής των εκλογών του 1993.